Метаболизм билирубин и гипербилирубинемия часть 1.



Желчными пигментами называют продукты распада гемоглобина и других хромопротеидов - миоглобина, цитохромов и гемсодержащих ферментов. К желчным пигментам относятся билирубин и уробилиновые тела - уробилиноиды.

При определенных физиологических условиях в организме взрослого человека за 1 ч разрушается 1-2,108 эритроцитов. Высвободившийся при этом гемоглобин разрушается на белковую часть- глобин и часть, содержащую железо - гем. Железо гема включается в общий обмен железа и снова используется. Свободная от железа порфириновая часть гема подвергается катаболизму, это в основном происходит в ретикулоэндотелиальных клетках печени, селезенки и костного мозга. К моменту поступления гема из гемовых белков в гемоксигеназную систему гем превращается в гемин. Гемин в ходе реакции метаболизируется в биливердин, который восстанавливаясь под действием биливердинредуктазы, превращается в билирубин.

Дальнейший метаболизм билирубина в основном происходит в печени. Однако он плохо растворим в плазме и воде, поэтому, чтобы поступить в печень, он специфически связывается с альбумином. В связи с альбумином билирубин доставляется в печень.

В дальнейшем метаболизм билирубина складывается из 3 этапов:

1- поглощение билирубина паренхимальными клетками печени;

2- конъюгация (перенос генетического материала путем прямого контакта между двумя клетками) билирубина в гладком эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов;

3- секреция билирубина из эндоплазматического ретикулума в желчь.


Метаболизм билирубина может нарушаться в результате:

* повышенного образования билирубина

*уменьшения захвата билирубина печенью

* нарушение конъюгации билирубина

* нарушение экскреции конъюгированного (прямого) билирубина в желчь.

Первые 3 вида нарушений, как правило, вызывают непрямую гипербилирубинемию; 4 ведет к возникновению преимущественно прямой гипербилирубинемии и билирубинемии.


Заболевания, сопровождающиеся непрямой гипербилирубинемией


Выделяют 3 формы непрямой гипербилирубинемии:

- с увеличением образования билирубина ( при гемолизе)

- с понижением элиминации (при синдроме Жильбера)

- смешанная.



Увеличение образования билирубина

При заболеваниях, сопровождающихся гемолизом (чаще всего - при гемолитических анемиях), скорость образования билирубина повышается. Печень не успевает ее удалять, и возникает желтуха с непрямой гипербилирубинемией и небольшим повышением прямого билирубина. При выраженной анемии или других патологических факторов ( лихорадке, сепсисе, шоке, гипоксемии) печеночная элиминация (выведение) билирубина снижается, и желтуха усиливается. При некоторых заболеваниях (например, циррозе печени, опухолях и сепсисе) одновременно развивается и гемолиз, и поражение печени. В большинстве случаев при неосложненном гемолизе общий билирубин редко превышает 51-68 мкмоль/л.

Гемолитическая желтуха наблюдается при инфарктах (например, инфаркте легкого) или большом скоплении крови в тканях (например, при кровотечении из сосудов после катетеризации, разрыве аневризмы аорты).

Для взрослых людей непрямая гипербилирубинемия не представляет опасности, и на состояние больного в большей степени влияет собственно гемолиз. Однако у новорожденных и грудных детей повышение уровня выше 340 мкмоль/л может привести к отложению билирубина в богатых липидами базальных ядрах и вызвать билирубиновую энцефалопатию (ядерную желтуху). Постоянная повышенная продукция билирубина ведет к образованию желчных камней, состоящих из этого пигмента. В таких случаях хронический гемолиз может сопровождаться различными осложнениями желчнокаменной болезни.


Нарушение захвата билирубина печенью

Лекарственные средства. На захват билирубина печенью влияют лишь несколько препаратов. К ним относится флавоспидиновая кислота, содержащаяся в экстракте мужского папоротника (применяется при цестодозах). Она конкурирует с билирубином за связывание с цитоплазматическими белками и поэтому вызывает непрямую гипербилирубинемию, проходящую после отмены препарата.


Физиологическая желтуха новорожденных.

На 2-5 день жизни у большинства новорожденных развивается преходящая непрямая гипербилирубинемия с повышением общего билирубина до 86 ммоль/л. Это связано с тем, что во время внутриутробного развития плацента удаляет билирубин из крови плода; после рождения организм ребенка должен осуществлять это самостоятельно. Однако в это время активность печеночной глюкуронилтрансферазы еще недостаточно. Кроме того у новорожденных нет бактерий, превращающих билирубин в уробилиноген и непрямой билирубин всасывается в кишечнике. Ко 2 недели жизни активность глюкуронилтрансферазы возрастает, и концентрация билирубина нормализуется. Например, при гемолитической болезни новорожденных образуется избыточное количество билирубина, в результате общий билирубин возрастает до 340 мкмоль/л и выше и желтуха становится более выраженной. Необходимо отметить, что сразу же после рождения у ребенка не должно быть желтухи, в противном случае следует искать другие причины ее возникновения.

Кроме недостаточности глюкуронилтрансферазы, у новорожденных наблюдается нарушение экскреции в желчь конъюгированного билирубина.Вероятно, с ним связаны случаи прямой гипербилирубинемии при гемолитической болезни новорожденных.

При уровне непрямого билирубина 340 мкмоль/л (20мг%) или выше у грудного ребенка может развиться опасная для жизни билирубиновая энцефалопатия (ядерная желтуха). Она возникает в результате отложения неконъюгированного билирубина в богатых липидами базальных ядрах. Таким больным показана фототерапия интенсивным белым или синим светом. Она вызывает фотоизомеризацию билирубина с образованием водорастворимых изомеров, которые легко выделяются в желчь в неконъюгированном виде. Другой современный метод - ингибирование гемоксигеназы и подавлении образования билирубина из гема. Для этого применяются синтетические протопорфирины, содержащие олово вместо железа.



Врожденная недостаточность глюкуронилтрансферазы (ГГТ)


К этой группе заболеваний относятся 3 синдрома:

* синдром Жильбера

*синдром Криглера- Найяра (1 и 2 типа)

*приобретенная недостаточность глюкуронилтрансферазы.


Синдром Жильбера

Это доброкачественное хроническое расстройство было описано французским врачом Н. Жильбером в 1907 году.

Оно характеризуется легкой постоянной непрямой гипербилирубинемией.Этот синдром обычно не проявляется до 20 лет, желтуха часто остается незамеченной больным и выявляется случайно. Это, вероятно, вторая по распространенности (после гемолитических анемий) причина легкой непрямой гипербилирубинемии: при измерении сывороточной концентрации билирубина синдром Жильбера можно обнаружить у 3-10% населения. Общий билирубин колеблется от 21 до 51 мкмоль/л (1,2-3мг%) и редко превышает 86 мкмоль/л. Однако исследования показывают, что при синдроме Жильбера обнаруживается практически только непрямой билирубин. Обычно выраженность желтухи колеблется, она усиливается при голодании, операциях, лихорадке, инфекциях, физическом перенапряжении и приеме алкоголя. Биохимические показатели функции печени и ее морфологическая картина не изменена.

Синдром Жильбера обусловлен частичной недостаточностью глюкуронилтрансферазы, активность которой составляет приблизительно 30% нормы. Причина- нарушение экспрессии гена UGT1A1 из-за двух дополнительных нуклеотидов в промоторном участке, который вместо последовательности А(ТА)6ТАА содержит А(ТА)7ТАА. Это препятствует связыванию фактора транскрипции IID, что приводит к подавлению экспрессии гена. Кроме того, у некоторых больных наблюдаются уменьшение захвата билирубина печенью и усиление гемолиза. Понижение активности глюкуронилтрансферазы, а также снижение захвата билирубина ведут к уменьшению его печеночной элиминации. Выявлено также снижение захвата печенью и элиминации желчных кислот.

Традиционно синдром Жильбера имеет 2 разновидности:

  1. снижение элиминации билирубина без гемолиза

  2. с гемолизом (частично скрытым)- т.е. с увеличением образования билирубина.

Характерный признак синдрома Жильбера - повышение уровня билирубина после длительного голодания или низкокалорийной диеты.

Обычно этот синдром диагностируется методом исключения. Его можно заподозрить при легкой непрямой гипербилирубинемии, если:

1) нет клинических сипмтомов

2) нет выраженного гемолиза

3) прочие биохимические показатели печени в норме

4) клетки печени не изменены (хотя обычно биопсия печени не требуется).


Синдром Криглера - Найяра (1и 2 типы)


Существует 2 формы:

1 тип представляет собой тяжелое заболевание, вызванное полным отсутствием глюкуронилтрансферазы; а протекающий значительно легче 2 тип обусловлен ее частичной недостаточностью.Предполагают, что в результате альтернативного сплайсинга синтезируется несколько изоферментов, кодируемых одним геном UGN1A1. Мутация в одном из общих экзонов этого гена приводит инактивации сразу нескольких изоферментов.

Синдром Криглера -Найяра 1 типа встречается редко. При этом у грудных детей наблюдается высокий непрямой билирубин - от 340-770 мкмоль/л. Из-за отсутствия глюкуронилтрансферазы в печени не образуется конъюгированный билирубин, поэтому он не экскретируется в желчь, и она обесцвечивается.

При синдроме 1 типа фототерапия может на короткое время понизить концентрацию непрямого билирубина. Проводят плазмаферез и трансплантацию печени. При 1 типе заболевания обычно умирают на первом году жизни, хотя некоторые больные доживают до 20 лет.Смерть обычно наступает от билирубиновой энцефалопатии.

При синдроме 2 типа непрямой билирубин ниже (103-340 мкмоль/л). Желтуха может не проявляться до подросткового возраста, а неврологические осложнения наблюдаются редко. Эффективен фенобарбитал.


Приобретенная недостаточность глюкуронилтрансферазы.


Глюкуронилтрансфераза, как и другие ферменты, может быть ингибирована различными веществами. Последствия этого особенно важно для новорожденных, у которых снижена активность этого фермента. Например, введение хлорамфеникола, новобиоцина или препарата витамина К могут усиливать или удлинять период физиологической желтухи.

При гипотиреозе созревание глюкуронилтрансферазы замедленно. Физиологическая желтуха новорожденных, сохраняющаяся в течение недель или месяцев, может быть важным диагностическим признаком врожденного гипотиреоза.


Имеются противопоказания необходима консультация специалиста.


#анализыистра#сдатькровьвистре#билирубин#желтуха#синдромЖильбера#заболеванияпечени#истринскийрайон#гоистра.

11 просмотров0 комментариев

Недавние посты

Смотреть все