НАРУШЕНИЕ ПЕЧЕНОЧНОГО МЕТАБОЛИЗМА



Печень играет важную роль в обмене веществ, и поэтому ее заболевания сопровождаются метаболическими нарушениями. Однако печень обладает значительными резервными возможностями, поэтому небольшое или умеренное повреждение гепатоцитов может не вызывать заметных метаболических изменений.

В печени существуют важные биохимические процессы:

  • промежуточный обмен аминокислот и углеводов

  • распад и синтез белка и гликопротеидов

  • метаболизм гормонов и лекарственных средств

  • обмен липидов и холестерина.

Изменения метаболизма обычно становятся заметными при тяжелом поражении печени и часто не зависят от его этиологии.


Обмен углеводов



Участие печени в поддержании концентрации глюкозы в крови определяется тем, что в ней протекают процессы гликогенеза(метаболического пути синтеза гликогена из глюкозы), гликогенолиза (биохимического процесса расщепления гликогена до глюкозы в печени и мышцах) и глюконеогенеза (метаболический путь, приводящий к образованию глюкозы из неуглеводных соединений, в том числе пирувата). Эти процессы регулируются многими гормонами, в том числе инсулином, глюкогоном, глюкокортикоидами, СТГ, катехоламинами. Поступающая в кровь глюкоза быстро захватывается печенью. Считается, что это обусловлено исключительно высокой чувствительностью гепатоцитов к инсулину. При голодании снижается уровень инсулина и повышаются уровни глюкагона и кортизола. В ответ на это в печени усиливаются гликогенолиз и глюконеогенез. Для глюконеогенеза необходимы аминокислоты, особенно аланин, которые образуются при распаде мышечных белков. Напротив, после приема пищи аланин и разветвленные аминокислоты поступают из печени в мышцы, где участвуют в синтезе белков. Предполагается, что после приема пищи гликоген и жирные кислоты синтезируются прямо из глюкозы. Однако на самом деле эти превращения происходят непрямым путем с участием трикарбоновых метаболитов глюкозы (лактата) или других субстратов глюконеогенеза, таких как фруктоза и аланин.

При циррозе печени часто изменяется уровень глюкозы в крови. Обычно наблюдается гипергликемия и нарушение толерантности к глюкозе. при этом активность инсулина в крови нормальная или повышенная. Ее причиной может быть снижение числа функционирующих гепатоцитов. Однако при гемохроматозе уровень инсулина может снижаться (вплоть до развития сахарного диабета) из-за отложения железа в поджелудочной железе.

Хотя гипогликемия наиболее часто возникает при молниеносном гепатите, она может развиться и на конечных стадиях цирроза печени- вследствие снижения запаса гликогена в печени, уменьшения реакции гепатоцитов на глюкогон, понижения способности печени понижения способности печени синтезировать гликоген из-за обширного разрушения клеток. Это усугубляется тем,что количество гликогена в печени даже в норме ограничено (около 70г). Поэтому запасы гликогена в печени истощаются очень быстро (в норме- уже после 1 дня голодания).


Обмен аминокислот и аммиака

Печень - основное место обмена аминокислот. Для синтеза белков используются аминокислоты, образующиеся при метаболизме эндогенных (мышечных) и пищевых белков, а также синтезируемые самой печенью. Большинство аминокислот, поступающих в печень по воротной вене, метаболизируется до мочевины (за исключением лейцина, изолейцина и валина). некоторые аминокислоты (например аланин) в свободном виде поступает обратно в кровь. Также аминокислоты используются для синтеза внутриклеточных белков гепатоцитов, сывороточных белков и таких веществ, как глутатион, глутамин, таурин, креатинин, карнозин. Нарушение метаболизма аминокислот может приводить к изменению их сывороточной концентрации.



Аминокислоты разрушаются в печени при помощи реакции трансаминирования (биохимическая ферментативная реакция обратного переноса аминогруппы с аминокислоты на кетокислоту без промежуточного образования аммиака) и окислительного дезаминирования( процесс удаления аминогрупп от молекулы). При окислительном дезаминировании из аминокислот образуются кетокислоты и аммиак. Сначала происходит трансаминирование- перенос аминогруппы на альфа-кетоглутаровую кислоту и глутаминовой кислоты, а затем уже окислительное дезаминирование глутаминовой кислоты. Трансаминирование катализируется аминотрансферазами. Эти ферменты в большом количестве содержаться в печени; они также образуются в почках, мыщцах, сердце, легких и ЦНС. Наиболее изучена АСТ (аспартатаминотрансфераза). Ее сывороточная активность повышается при различных болезнях печени (при гепатитах).

Кроме того, с помощью трансаминирования в печени синтезируются многие аминокислоты, за исключением незаменимых. При тяжелых поражениях печени метаболизм аминокислот нарушается, содержание их в крови в свободной форме повышается, и в результате может развиться гипераминоацидемическая аминоацидурия.

Детоксикация аммиака, образующегося при распаде аминокислот, осуществляется путем его превращения в мочевину. При выраженном поражении печени синтез мочевины часто угнетается, что ведет к накоплению аммиака и снижению АМК (азот мочевины крови); это- признаки печеночной недостаточности. большая часть мочевины выводится с мочой, однако около 25% попадает в кишечник, где превращается в аммиак при помощи уреазы, вырабатываемой бактериями. Кроме того, аммиак образуется в кишечнике при бактериальном дезаминировании невсосавшихся аминокислот пищи, отмерших клеток и крови из ЖКТ. Затем он всасывается и по воротной вене попадает в печень, где вновь превращается в мочевину.

Различное количество аммиака образуется также в почках, в основном при дезаминировании глутамина.


Основные факторы, влияющие на концентрацию аммиака в крови:



1) при увеличении количества азотистых веществ в кишечнике (например, при желудочно-кишечных кровотечениях или избыточном поступлении белков с пищей) повышается синтез аммиака кишечными бактериями. То же происходит при снижении моторики кишечника - белки и аминокислоты дольше подвергаются действию кишечных бактерий.


2) снижение функции почек (например, при гепаторенальном синдроме) ведет к повышению АМК, увеличению поступления мочевины в просвет кишечника и образованию аммиака.


3) при значительном снижении функции печени синтез мочевины падает, в результате понижается связывание аммиака.


4) декомпенсация болезней печени может сопровождаться респираторным алкалозом и гипокалиемией. при этом в почках уменьшается концентрация ионов водорода. В результате аммиак, образующийся из глутамина при помощи глутаминазы, не экскретируется в виде ионов аммония, а поступает в кровь.


5) при портальной гипертензии вследствие портокавального шунтирования кровь из кишечника, содержащая аммиак, не проходит детоксикацию в печени, и концентрация аммиака в крови повышается - даже при относительно сохранной функции печени.


Токсическое воздействие аммиака на центральную нервную систему зависит от рН крови. При сдвиге рН в щелочную сторону токсичность аммиака повышается. В результате аммиак проникает в нейроны и нарушает их метаболизм.


Обмен белков


Печень играет важную роль в обмене белков. Наибольшее количество белка синтезируется в мышцах, однако в пересчете на 1 г массы в печени их производиться больше. Здесь образуются не только собственные белки гепатоцитов, но и большое количество секретируемых белков, необходимых для нужд организма в целом. К наиболее важным из них относиться альбумин, синтез которого составляет 26% от общего образования белков в печени и 50% - от количества секретируемых белков.

Альбумины играют важную роль в поддержании онкотического давления крови. Кроме того, он необходим для связывания и транспортировки многих веществ, в том числе некоторых гормонов, жирных кислот,микроэлементов, триптофана, билирубина, многих экзогенных и эндогенных органических анионов.

В печени образуются и другие белки- церулоплазмин, антитрипсин и другие альфа- и бета-глобулины.

К наиболее важным нарушениям метаболизма белков относится гипоальбуминемия, обусловленная снижением активности печени. Это снижение может быть связано с уменьшением количества гепатоцитов или ухудшением их функций. Синтез белков нарушается и при недостаточном поступлении аминокислот с пищей.

В печени синтезируются многие факторы свертывания: (фибриноген (факторI), протромбин (факторII), факторыV, VII, IX,X,XI,XII,XIII, а также ингибиторы свертывания и фибринолиза. Синтез протромбина и факторов VII,IX и X зависит от наличия витамина К и, следовательно, от всасывания жиров в кишечнике (витамин К жирорастворимый). Витамин К активируют ферменты эндоплазмотического ретикулума гепатоцитов.

Метаболическая функция печени имеет большое значение в регуляции гемостаза. Тяжелое поражение печени ведет к снижению синтеза протромбина. Снижение протромбина может усилиться из-за нарушения всасывания витамина К при истощении, применения антибиотиков широкого спектра действия или нарушении всасывания жиров из-за понижения концентрации желчных кислот в кишечнике (при холестазе). В таких случаях назначают препараты витамина К в/м или в/в.

Поврежденная печень может синтезировать повышенное количество фибриногена, а также других белков, которые называют белками острой фазы воспаления (С-реактивный белок, гаптоглобин, церулоплазмин, трансферрин). Возможно, это один из механизмов нарушений гемостаза, часто возникающих при хронических болезнях печени.


Обезвреживающая функция печени

Водорастворимые вещества обычно выводятся в неизменном виде с мочой и желчью. Жирорастворимые же соединения должны превращаться в менее активные или водорастворимые вещества. Существуют 2 основных способа биотрансформации различных веществ в печени. Первый из них заключается в химической модификации активного участка вещества путем окисления, восстановления, гидроксилирования, сульфоокисления, дезаминирования. В результате этих химических реакций обычно происходит инактивация лекарственных веществ (бензодиазепинов). Однако некоторые метаболиты бывают активными ( кортизол, преднизолон, дезипрамин), а иногда- токсичными (метаболиты изониазида и парацетамол). В печени могут, с одной стороны. образовываться высококанцерогенные соединения, с другой- обезвреживаться многие канцерогены.


Некоторые вещества(барбитураты, галоперидол, глутетимид) индуцируют микросомальные ферменты печени, особенно цитохром З450; другие вещества (хлорамфеникол, циметидин, дисульфирам, аллопуринол) ингибируют их. Этанол может оказывать оба эффекта. Активность ферментов зависит от возраста.

Второй способ печеночной элиминации - это перевод жирорастворимых веществ в водорастворимые (сульфаты,ацетиловые, тауриновые и глициновые производные), которые затем выводятся с мочой или желчью.

При хронических заболеваниях печени в различной степени изменяются захват, метаболизм и элиминация ряда лекарственных средств. Снижение активности микросомальных ферментов может привести к замедлению инактивации и злимениации противосудорожных (фенобарбитал, фенитонин), противовоспалительных средств (парацетамол, глюкокортикоиды), транквилизаторов, кардиотропных средств (лидокаин, хинидин, пропранолол), антибиотиков (тетрациклины, клиндамицин, хлорамфеникол, рифампицин) и другие.


Метаболизм гормонов


Эстрогены могут непосредственно нарушать секреторную функцию печени. Эстрадиол и другие эстрогены (например, входящие в состав пероральных контрацептивов) влияют на выделения желчных кислот и усугубляют нарушение образования прямого билирубина у больных с синдромом Дубина-Джонсона.

Печень обеспечивает также элиминацию некоторых важных вазоактивных веществ (например, адреналина и брадикинина). Возможно, повышение концентрации адреналина при болезнях печени ведет к постоянно повышенному сердечному выбросу, что способствует развитию асцита и гепаторенального синдрома.


Обмен жиров

В норме источником основной части жирных кислот, поступающих в печень, с образованием триглицеридов, служат жировая ткань и пища. Некоторые жирные кислоты (особенно насыщенные) синтезируются непосредственно в печени из ацетата. Жирные кислоты могут не только образовывать триглицериды, но и этерифицироваться с холестерином, встраиваться в фосфолипиды, окисляться до СО2 и воды или до кетоновых тел. Печень играет главную роль в регуляции уровня липопротеидов, осуществляя их расщепление и синтез. Катаболизм ЛПНП (липопротеидов низкой плотности) осуществляется главным образом в печени. Печень является основным местом синтеза ЛПОНП и превращения их в ЛПНП. Также участвует в обмене ЛПВП.



К накоплению триглицеридов печени и ее жировой дистрофии могут приводить нарушения на любом из этих этапов:

  • поступление жирных кислот с пищей или жировой ткани ( при приеме некоторых лекарств:глюкокортикоидов; употреблении алкоголя или диабетическом кетоацидозе)

  • усиление синтеза жирных кислот в печени

  • подавления их окисления

  • повышение содержания в печени глицерол-3-фосфата, с которым этерифицируются(образуются сложные эфиры при взаимодействии кислот и спиртов) жирные кислоты (например, при злоупотреблении алкоголем)

  • снижение синтеза апопротеинов, необходимых для образования липопротеидов; возможно с этим связано развитие жировой дистрофии печени при квашиор-коре и подавлении синтеза белка под действием токсинов (четыреххлористого углерода, фосфора) или больших дозах антибиотиков (тетрациклина)

  • образовании липопротеидов

  • нарушение секреции липопротеидов печенью.

В зависимости от характера отложения липидов жировая дистрофия печени делится на:

  • крупнокапельную (наиболее распространенную)

  • мелкокапельные формы.

Чаще всего жировая дистрофия печени вызвана употреблением алкоголя. В зависимости от дозы или продолжительности употребления алкоголя может воздействовать на любой из перечисленных этапов формирования жировой дистрофии печени.


Обмен холестерина

Печень - это основное место синтеза холестерина и желчных кислот. На образование холестерина влияют многие регуляторные факторы. Большинство из них действуют на ГМГ-КоА-редуктазу- фермент, катализирующий лимитирующую реакцию синтеза холестерина. В крови содержатся как свободный холестерин, так и его эфиры с жирными кислотами. Обе формы обычно связаны с ЛПНП. свободный холестерин обменивается между различными тканями, поэтому его сывороточная концентрация отражает общее содержание холестерина в организме. при поражении печени этерификации холестерина может нарушиться и тогда снижается сывороточная концентрация его эфиров.


При тяжелом поражении печени часто наблюдается понижение общей сывороточной концентрации холестерина, включая свободную фракции. Общий холестерин значительно повышается при внутри- и внепеченочном холестазе.


Имеются противопоказания необходима консультация специалиста.

#анализыистра#биохимия#заболеванияпечени#ферменты#




16 просмотров0 комментариев

Недавние посты

Смотреть все