Эндокринология: общие сведения, часть 1.



Связь между клетками многоклеточного организма обеспечивается эндокринной, нервной и иммунной системами. Эти системы функционально дополняют друг друга и действуют согласованно. Например, норадреналин вырабатывается в нейронах в мозговом веществе надпочечников. В одном случае он является медиатором (посредником), а в другом- гормоном. Нервная система регулирует секрецию эстрогенов,андрогенов, инсулина; в свою очередь эстрогены и андрогены тормозят секрецию гонадолиберина в гипоталамусе, а инсулин стимулирует обмен глюкозы в ЦНС (центральной нервной системе). Эндокринная и нервная система влияют на иммунитет, а цитокины- на секрецию гормонов гипоталамуса и гипофиза. Функции нервной, эндокринной и иммунной систем координируются гипоталамусом.


Изначально гормонами называли вещества, которые синтезируются в эндокринных железах, секретируются в кровь и действуют как химические сигналы на другие, удаленные органы. Однако гормоны вырабатываются не только в эндокринных железах. Например, ангиотензины II и III образуются непосредственно в крови. Тестостерон у женщин и эстрадиол и дигидротестостерон у мужчин вырабатываются как в половых железах, так и периферических тканях из циркулирующих предшественников. Инсулин и дигидротестостерон влияют не только на удаленные клетки-мишени (эндокринный механизм), но и на близлежащие клетки (паракринный механизм) и даже на клетки, где они сами синтезируются (аутокринный механизм).


Биохимия гормонов


Синтез

Приблизительно 150 известных гормонов можно разделить на 3 группы:

*пептиды и их производные

*стероиды

*амины

Продукт генов пептидных гормонов - не сами гормоны, а их предшественники - прогормоны. В ходе процессинга прогормоны превращаются в зрелые гормоны, распознаваемые клетками-мишенями. Процессинг включает отщепление аминокислот от прогормона и другие модификации. Например, при созревании ПТГ (паратириоидный гормон) происходит двухэтапное укорочение прогормона: препроПТГ (содержащий 115 аминокислот)> проПТГ (90 аминокислот) > зрелый ПТГ (84 аминокислоты). Процессинг тиреоидных гормонов включает йодирование тирозиновых остатков в тиреоглобулине, его протеолиз и образование Т3 и Т4.

Особенность пептидных гормонов состоит в том, что их синтез контролируется одними, а процессинг - другими генами. Пептидные гормоны, состоящие из нескольких субъединиц, могут кодироваться одним или несколькими генами. Так, обе цепи инсулина образуются из одного прогормона - проинсулина. Напротив, субъединицы ЛГ (лютеинезирующий гормон) кодируются разными генами.

Другой путь образования разных гормонов, кодируемых одним геном,- альтернативный сплайсинг. Транскрипты гена кальцитонина в разных тканях могут превращаться в м РНК кальцитонина, либо в м РНК кальцитониноподобного пептида. Также пептидные гормоны могут вырабатываться эктопически опухолями неэндокринного происхождения, например раком легкого, и, в небольших количествах, нормальными неэндокринными клетками.

Надпочечниковые стероиды и половые гормоны образуются из холестерина, а эндогенные формы витамина Д - из провитамина Д3. Превращение этих предшественников в конечные продукты включает несколько реакций, каждая из которых катализируется отдельными ферментами. Например, для превращения холестерина в эстрадиол требуется по меньшей мере 6 ферментов (и, следовательно 6 разных генов). Поскольку в образовании одного конечного продукта участвуют несколько генов, стероиды, редко вырабатываются опухолями неэндокриннного происхождения. Вместе с тем многие нормальные и опухолевые клетки, не способные синтезировать стероиды из холестерина, онисодержат отдельные ферменты стероидогенеза. Так, нормальные липоциты и клетки хориокарциномы могут превращать андрогены в эстрогены, а клетки почек способны синтезировать 11-дезоксикотрикостерон из прогестерона.

Синтез аминов, так же как и синтез стероидов, включает несколько этапов, но их предшественниками служат аминокислоты. Например, тирозин - это предшественник катехоламинов, а триптофан - серотонина.



Запасание


Как правило, эндокринные железы не способны запасать большие количества гормонов. Например, яички секретируют 93%, а запасают менее 7 % тестостерона, причем этот запас обновляется несколько раз в сутки. Даже если в эндокринных клетках имеются специальные запасающие органеллы, количество гормонов в них невелико.Так, в секреторных гранулах в-клеток островков поджелудочной железы имеется резерв инсулина, достаточный лишь для кратковременного действия. Напротив, в нервных окончаниях содержится запас норадреналина, которого хватает на несколько дней. Ограниченное запасание гормонов обусловлено особенностями их строения. Молекулы зрелых стероидов слишком полярны, чтобы растворятся в липидах, а пептидные гормоны и амины не могут связываться с внутриклеточными белками. Из этих правил, есть исключения: в щитовидной железе содержится двухнедельный запас тиреоидных гормонов в виде тиреоглобулина, а в составе липидов печени могут запасаться значительные количества предшественников витамина Д.


Секреция


Гормоны секретируются в кровь путем простой диффузии (стероиды), экзоцитоза (инсулин, глюкагон, пролактин, соматотропный гормон) или путем превращения нерастворимых предшественников в растворимые продукты (Т3 и Т4).

Поскольку запасающая способность эндокринных клеток ограничена, скорость секреции большинства гормонов соответствует скорости их синтеза. При этом гормоны аденогипофиза повышают как скорость синтеза, так и скорость секреции гормонов желез -мишеней. Если гормон запасается в секреторных гранулах, то вслед за выбросом гормона ускоряется его синтез. Этим объясняется двухфазное высвобождение инсулина после инфузии глюкозы. Скорость секреции многих гормонов регулируется нервной системой, зависит от возраста и различается во время сна и бодрствования, причем изменения скорости секреции пропорциональны изменениям скорости синтеза

Секреция гормонов может быть ритмичной, с периодом от минуты до часов (ультродианый ритм),

около суток (циркадианный ритм)

или месяцев и даже лет (инфрадианный ритм).

Например, выбросы ЛГ и ФСГ происходят импульсно - каждые 30-90 мин, при этом амплитуда выбросов меняется на протяжении суток. Секреция АКТГ и кортизола характеризуется суточным ритмом, а периодичность секреции Т3 и Т4 значительно превышает 24 ч.



Транспорт


Гормоны переносятся к клеткам-мишеням и к местам инактивации кровью, лимфой и межклеточной жидкостью. Особенности транспорта гормонов зависят прежде всего от их растворимости в воде. Наилучшей растворимостью обладают амины и негликозированные пептидные гормоны (СТГ, пролактин), поэтому для них не требуются транспортные белки. По этой же причине такие гормоны быстро исчезают из кровотока (период полувыведения =3-7 мин). гликопротеидные гормоны (ЛГ, ФСГ, хорионический гонадотропин) также переносятся плазмой без участия транспортных белков. Чем хуже растворим гормон в воде, тем большую роль в его транспорте играют белки плазмы. Например, тиреоидный гормоны и стероиды транспортируются преимущественно в связанной с белками форме. Один и тот же гормон может связываться с разными транспортными белками. Так, тестостерон переносится глобулином, связывающим половые гормоны, андрогенсвязывающим белком и альбумином, а Т4- тироксинсвязывающим глобулином и транстиретином. Гормоны, связанные с транспортными белками, не проникают в клетки-мишени и не взаимодействуют с рецепторами. Комплекс гормона с белком - это депо, из которого гормон высвобождается при снижении концентрации свободного гормона в плазме. Кроме того, транспортный белок играет роль буфера, смягчающего резкие колебания концентраций свободного гормона.

Только свободный гормон взаимодействует с рецепторами и участвует в механизме отрицательной обратной связи. Поэтому колебания уровня транспортного белка не приводит к эндокринной патологии, если остальные звенья механизма обратной связи не нарушены. Так, значительные изменения уровня тироксинсвязывающего глобулина не сопровождается ни гипотиреозом, ни тиреотоксикозом. При возрастании уровня этого белка концентрация свободного и связанного с альбумином Т4 снижается, но в ответ усиливается секреция ТТГ. Последний стимулирует секрецию Т4, которая продолжается до тех пор, пока тироксинсвязывающий глобулин не насытится Т4 и уровень свободного Т4 не вернется к норме. При снижении уровня тироксинсвязывающего глобулина происходят обратные процессы.

Если синтез гормона не регулируется по принципу отрицательной обратной связи или если механизм регуляции не действует, изменения уровня транспортного белка могут привести к эндокринным нарушениям. Например, у женщины продукция тестостерона в яичниках практически не зависит от ее концентрации в плазме. Поэтому при синдроме поликистозных яичников снижение уровня глобулина, связывающего половые гормоны, приводит к возрастанию концентрации свободного тестостерона и к вирилизации (появление мужских черт).

Избыток тироксинсвязывающего глобулина у больных с гипотиреозом уменьшает концентрацию свободного Т4 и может быть причиной неэффективности лечения левотироксином.


Инактивация и выведение



Концентрация гормонов в плазме зависит от скорости его секреции и от величины суммарного клиренса.

Небольшие количества гормонов выводятся в неизменном виде с мочой или желчью. Большая же часть разрушается или инактивируется в клетках - мишенях, печени и почках. Пептидные гормоны расщепляются протеазами, главным образом в клетках -мишенях. Катаболизм тиреоидных гормонов и стероидов происходит как в клетках-мишенях, так и в печени. При этом образуются метаболиты, растворимые в моче или желчи.

Важнейшая черта катаболизма (процесса метаболического распада сложных веществ на более простые) гормонов заключается в том, что для любого из них обязательно имеется несколько путей инактивации (частичная или полная потеря своей активности) и выведения.

Изменения суммарного клиренса гормона не приводят к эндокринной патологии, если механизм обратной связи не нарушен. Например,при тяжелой печеночной недостаточности и при гипотиреозе инактивация глюкокортикоидов в печени замедляется, но уровень кортизола плазме повышается лишь кратковременно, поскольку его избыток быстро тормозит секрецию АКТГ.

Хотя изменения суммарного клиренса сами по себе не вызывают ни избыток, ни дефицита гормонов, они могут спровоцировать или обострить эндокринную патологию. Например, тиреотоксикоз у больны с недостаточным резервом кортизола может привести к гипоадреналовому кризу из-за ускорения инактивации глюкокортикоидов в печени. Изменения суммарного клиренса влияют и на фармакокинетику экзогенных гормонов.


Имеется противопоказания необходима консультация специалиста.


Литература:

Mendelson CR : Mechanisms of hormone action, in Texnstbook of Endocrine Physiologi.

Pekary AE/ Hearsham JM: Hormaont assaes, in Endocrinology and Metabolism, NY, 1995.


#анализыистра#сдатьгормоны#ттг#женскиегормоны#эндокринология#гормоны#гоистра



7 просмотров0 комментариев

Недавние посты

Смотреть все